编者按：在发育、炎症或组织损伤过程中，巨噬细胞作为体内的关键“清道夫”，不断巡逻并随时准备清理凋亡细胞，以维持组织的稳态。然而，研究人员一直困惑于一个问题：当一个巨噬细胞接连遇到多个凋亡细胞时，它是如何在短时间内迅速调整自身状态，并持续高效地完成清理工作？传统观念认为，巨噬细胞的转录重编程需要数小时，但2024年3月，华盛顿大学医学院等研究团队在《Nature》上发表的突破性研究给出了令人震惊的答案：巨噬细胞在遭遇凋亡细胞的几分钟内，通过一种“转录暂停释放”机制迅速激活关键基因表达，从而显著提升胞葬能力。这项研究不仅揭示了免疫细胞快速反应的核心机制，也为未来疾病治疗提供了新靶点，尤其是在涉及慢性炎症和动脉粥样硬化的领域。

01 巨噬细胞的使命与未解之谜

在生命发育过程中，每天都会有数十亿细胞经历凋亡。巨噬细胞通过胞葬作用（efferocytosis）不断吞噬和处理这些凋亡细胞，以维持机体健康。一旦胞葬作用效率低下，未及时清除的凋亡细胞会释放促炎因子，导致慢性炎症，进而引发诸多疾病。长期以来，研究者们一直在探讨巨噬细胞是如何能够在短时间内快速调整其转录程序，实现高效的凋亡细胞清除的。传统理论认为，巨噬细胞的转录响应需要数小时，但实际观察到的快速反应暗示存在未知的机制待揭示。

02 巨噬细胞新机制的发现

2024年3月，华盛顿大学医学院等机构在《Nature》上发表了一篇论文，标题为《通过转录暂停释放快速释放巨噬细胞胞葬能力》，首次揭示了巨噬细胞通过转录暂停/释放机制在短短几分钟内启动“超强吞噬”模式。

1. 转录暂停释放：分钟级响应的关键开关

研究发现，当巨噬细胞接触凋亡细胞时，RNA聚合酶II（PolII）在启动子附近暂停，并在几分钟内释放，从而快速生成全长mRNA，驱动与吞噬相关的基因表达。研究者们通过多组学技术，如精确核运行测序（PRO-seq）、RNA测序和ATAC-seq等，绘制出巨噬细胞在胞葬作用中的动态转录调控全景图。这一机制仅专门调控胞葬作用，而不会影响由Fc受体介导的吞噬或细菌清除。

2. EGR3：核心调控因子的发现

研究团队确认了关键转录因子EGR3，它受到转录暂停/释放机制的显著调控，并参与巨噬细胞基因重编程，尤其是在细胞骨架重构及凋亡细胞处理方面。当抑制CDK9激酶阻断PolII暂停时，小鼠和人类巨噬细胞的连续胞葬能力显著受损，但对非凋亡细胞的吞噬功能并无影响，突显了这一机制在生理条件下的重要性。

3. 吞噬体酸化的新机制

相关研究还通过溶酶体探针和新型遗传荧光报告系统，揭示了转录暂停/释放如何调控吞噬体酸化，这是凋亡细胞降解的关键步骤。实验结果显示，EGR3缺失会导致吞噬体酸化延迟，表明转录重编程直接贯穿了溶酶体功能，这一发现填补了巨噬细胞处理凋亡细胞机制的空白。

4. 斑马鱼模型对EGR3的关键验证作用

EGR3作为一种锌指转录因子，与阿尔茨海默病等神经精神疾病相关。为验证EGR3在体内的功能，研究团队利用斑马鱼的透明性和易观察性，通过基因编辑技术对egr3缺陷斑马鱼胚胎进行了验证。结果显示，这些斑马鱼的小胶质细胞对凋亡神经元的吞噬能力显著下降，这一发现直接支持了EGR3在体内胞葬作用中的关键作用，并将分子机制与整体生理功能相结合。此外，研究人员借助斑马鱼的透明胚胎采用荧光标记技术，更直观地展示了巨噬细胞与靶细胞的相互作用，从而提供了细胞动态行为研究的独特优势。

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