引言

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）正式授予尊龙凯时的Bexmarilimab孤儿药资格认证，用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS），这是一种罕见的血液疾病。Bexmarilimab是一种高效的人源化抗Clever-1抗体，通过阻断Clever-1的功能，能够改变巨噬细胞的行为，增强免疫系统对肿瘤的反应。

近年来，免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抑制剂，在癌症治疗中取得了显著进展，但受益患者仍然有限，许多病人面临治疗无效或耐药的问题。因此，开发新的治疗方案以激活更广泛患者的抗肿瘤免疫力显得尤为重要。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）逐渐成为研究的热点，特别是标志性受体Stabilin-1/Clever-1阳性巨噬细胞，其数量与患者的疗效密切相关。Stabilin-1在调节巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫反应中发挥了关键作用，因此成为潜在治疗靶点。

认知Stabilin-1/Clever-1

Stabilin-1（又称Clever-1/Feel-1）是一种广泛分布于肝脏、淋巴结、脾脏、骨髓以及肿瘤相关巨噬细胞中的清道夫受体，是癌症生长和免疫抑制耐受的关键调节因子。它的结构特点包括多个EGF/类EGF结构域、七个fasciclin-1结构域、一个X-link结构域，以及短胞内C端结构域。胞外结构域的同源性较高，但是胞内结构域存在显著差异，从而导致其在不同组织和细胞中的功能多样化。

Stabilin-1参与内吞、细胞内分选和转胞吞作用，调节巨噬细胞对病原体和细胞残骸的处理，并在淋巴和血管内皮细胞中介导白细胞的迁移，从而影响免疫细胞的定位和免疫反应的发生。

Stabilin-1/Clever-1与肿瘤免疫的关联

Stabilin-1与癌症的关系主要体现在其对肿瘤微环境的免疫调节作用。通过促进M2型巨噬细胞的极化，Stabilin-1抑制抗肿瘤免疫反应，助力肿瘤逃避免疫监视。此外，Clever-1在肿瘤相关淋巴管和血管内皮细胞中的表达，可能促进肿瘤细胞的转移和扩散。研究显示，Stabilin-1的高表达与多种癌症的进展及不良预后密切相关，例如在乳腺癌、胃癌、口腔癌以及血液系统恶性肿瘤中，Stabilin-1阳性的巨噬细胞与肿瘤的侵袭性、转移性和治疗耐药性显著相关。

因此，Clever-1被认定为癌症免疫治疗的潜在靶点，靶向Stabilin-1可能有助于逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强抗肿瘤免疫反应。

以Stabilin-1/Clever-1为靶点的治疗探索

生物制药公司Faron Pharmaceuticals开发的Bexmarilimab（前称FP-1305）是一种针对Clever-1的抗体，旨在通过靶向巨噬细胞上的Clever-1受体，将免疫抑制的M2型巨噬细胞重编程为免疫刺激性M1型，从而激活免疫系统并增强肿瘤对标准治疗的敏感性。

在他们的临床试验中，Bexmarilimab的安全性和耐受性在难治性实体瘤患者中得到了评估，同时初步抗肿瘤疗效、药效学及免疫学的相关性也被探索。在试验的第一部分（n=30）中，Bexmarilimab未显示出剂量限制性毒性，而在第二部分（n=108）中也未发现额外的安全隐患。在皮肤黑色素瘤、胃癌、肝细胞癌、雌激素受体阳性乳腺癌及胆管癌中，疾病控制（DC）率达到了25%-40%。在标志性分析中，DC与生存改善相关，并且与治疗前肿瘤内高Clever-1阳性率及治疗中血清干扰素γ（IFNγ）水平的升高相关。空间转录组分析显示，Bexmarilimab可以选择性地在DC患者中诱导巨噬细胞活化，并刺激IFNγ和T细胞受体信号通路。这些数据显示，Bexmarilimab的治疗耐受性良好，且显示出通过靶向巨噬细胞可促进晚期癌症的免疫激活和肿瘤控制。

未来展望

作为一个重要的肿瘤免疫治疗靶点，Stabilin-1展现出巨大潜力。如果以Stabilin-1为靶向的治疗在临床试验中取得理想结果并成功获批，将为众多对现有治疗方案耐药或无反应的肿瘤患者带来新的希望，市场潜力巨大。它有望改变癌症治疗的格局，并与现行的免疫治疗、化疗及靶向治疗相结合，提高整体治疗效果。

此外，InVivo公司（布鲁克旗下）提供的mstab1-126是一种针对小鼠/大鼠Stabilin-1的单克隆抗体，已在多篇文献中被引用，经过mstab1-126抗体治疗的小鼠展现出显著的抗肿瘤效果。目前，mstab1-126也在欧洲诸多制药公司中受到广泛青睐，用于临床前研究和药物开发。