编者按：单细胞多组学技术以极高的精度和深度革命性地改变了我们对复杂疾病的理解。整合单个细胞的染色质可及性、转录和翻译水平，使我们能够揭示传统方法无法捕捉的细胞异质性和分子机制。最近的研究利用单细胞核RNA测序和ATAC测序，对胶质母细胞瘤（GBM）的内部结构进行了深入剖析，发现关键转录因子AP-1和BACH1在细胞状态转换中的重要作用。这一发现不仅揭示了GBM的高度异质性，也为个性化治疗奠定了坚实基础。

研究背景：胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度恶性的脑肿瘤，患者预后极差，中位生存期不足15个月。为了开发更有效的治疗方法，研究人员通过单细胞核RNA测序和单细胞ATAC测序，分析了配对的GBM患者样本，构建了详细的细胞类型图谱，揭示了GBM内部的高度异质性与不同细胞类型的基因表达模式。这一进展为理解GBM的细胞异质性与分子机制提供了新的视角，并为个性化治疗策略的实施奠定了基础。

研究结果：

1. **配对GBM患者组织的单细胞多组学谱型**：研究人员通过snRNA-seq和snATAC-seq，分析了配对的GBM患者样本。整合这两种技术后，构建了详细的细胞类型图谱，显示了不同细胞类型的基因表达与染色质可及性特征。这项工作为个性化医疗提供了新的视角，揭示了GBM的高度异质性。

2. **细胞类型特异性调控GBM中的染色质可及性**：结合snRNA-seq与snATAC-seq，研究人员鉴定了52,485个具有高度细胞类型特异性的基因顺式调控元件（gl-CREs）。该研究揭示了9042个CRE链接的基因，每个基因平均连接到5个CREs，强调了远端调控元件在调控细胞类型特异性基因表达中的重要作用。这些发现为探索新型治疗靶点提供了理论基础。

3. **浸润至周边脑组织的恶性细胞具有独特的转录组特征**：使用inferCNV和Uphyloplot2分析GBM细胞的基因组结构，研究者发现浸润至周边脑组织的GBM细胞表现出较弱的泛癌特征，且在代谢与增殖方面不活跃。转录组分析显示，PTB中的细胞诱导了与神经元发育相关的基因，表明健康脑区域的微环境对其有显著影响。

4. **多样化的转录因子驱动GBM细胞状态**：探讨了GBM细胞状态的高度可塑性和多样性，发现患者间及同一患者内肿瘤核心区（TC）和PTB区域存在显著异质性。OPC-like细胞在PTB中比例增加，而AC-like细胞减少。研究中鉴定出数十种状态特异性转录因子（TFs），如GFI1和FOXK1等，提示AP-1可能是关键因素，但其活性在不同状态下变化，需要谨慎考虑作为治疗靶点。

5. **PTB区域中AP-1活性下降而BACH1活性增加**：在单细胞水平比较PTB_G和TC_G中AP-1的活性，发现AP-1在TC_G中活跃，但在PTB_G中显著下降。同时，BACH1在PTB_G中的调控网络活性高于TC_G，提示AP-1和BACH1在GBM细胞中可能存在互补关系。

6. **GBM细胞侵袭过程中的动态转录组调控**：通过构建伪时间轨迹，推断GBM细胞在浸润过程中的转录组改变。结果显示，随着轨迹的发展，AP-1活性急剧下降，而BACH1逐渐增加。这些结果表明，在AP-1活性下降和BACH1增加的情况下，浸润细胞获得了更多神经元样的迁移能力。

7. **靶向AP-1和BACH1的联合疗法**：研究人员测试了双重靶点抑制（AP-1和BACH1）在肿瘤抑制方面的协同效果。体外实验显示，经shRNA介导的BACH1敲低和ERK1/2抑制剂ulixertinib处理后的GBM细胞系U251，比单独治疗更有效地抑制细胞增殖和迁移。体内实验同样展示了联合治疗显著改善了肿瘤控制和延长生存期，这表明针对GBM的双重靶点疗法具有良好的治疗潜力。

主要结论：本研究通过snRNA-seq和snATAC-seq分析了来自肿瘤核心（TC）和周边脑组织（PTB）的配对样本，结果表明，从肿瘤核心浸润到周边脑组织的肿瘤细胞在转录组水平上更接近少突胶质细胞前体，而非星形胶质细胞。发现的远端调控区域及转录因子可能是区域异质性的潜在决定因素。联合抑制AP-1和BACH1的治疗相比单一靶向更加有效，展现了针对GBM细胞分子改变的联合治疗策略的协同效应。

参考文献：Wang, Xinetal “Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting” Science advances vol 10, 47 (2024): eadn4306

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