在2025年1月2日，香港中文大学于君教授团队在《Nature Microbiology》杂志上发表了一篇重要研究，标题为“肠-肝易位的致病菌肺炎克雷伯菌促进小鼠肝细胞癌的发生”。该研究深入探讨了肠道菌群与肝癌之间的关系，揭示了肺炎克雷伯菌的肠-肝易位对小鼠肝细胞癌促发的关键影响。这一发现为我们提供了关于肠道菌失衡与肝细胞癌的新视角，同时也为预防和治疗肝细胞癌提供了新的思路。

研究摘要

肝细胞癌（HCC）通常伴随肠道微生物群的变化，但这些变化是否促进癌变仍不明确。研究表明，使用HCC患者的粪便样本进行粪便微生物群移植（FMT）会导致小鼠肝脏出现炎症、纤维化和发育不良，且加速了HCC的疾病进展。发现HCC-FMT使小鼠的肠道屏障受损，活菌转位至肝脏，且在肝脏组织中以肺炎克雷伯菌为主。进一步分析表明，肺炎克雷伯菌的表面蛋白PBP1B与HCC细胞上的TLR4相互作用，进而激活细胞增殖和致癌信号通路。这些结果显示，肠道微生物群的变化在肝癌的发生中发挥了重要作用。

研究结果

研究发现，来自HCC患者的粪便微生物群加速了二乙基亚硝胺（DEN）诱导的肝肿瘤形成。16S rRNA测序结果显示，从健康供体到肝硬化（LC）、再到HCC的样本中，微生物多样性逐渐降低，而肺炎克雷伯菌在HCC个体的粪便样本中高度富集。将不同患者的粪便微生物种群移植到无菌小鼠体内后，不同类型的FMT对肿瘤的直径和负荷产生了显著影响，表明HCC相关的微生物促进了肿瘤的发生。

肠道屏障功能损害与细菌转位

研究还显示，HCC的粪便微生物群损害了肠道屏障功能，导致病原体的转位。通过透射电镜观察，HCC-FMT处理导致结肠细胞间连接异常，影响了紧密连接和粘附连接的结构。这种微生物群的改变导致了细菌向肝脏的易位，进一步证实了肺炎克雷伯菌在HCC组的高富集。

肺炎克雷伯菌的致肿瘤作用

通过在无菌小鼠中灌胃肺炎克雷伯菌，研究人员发现该菌不仅在肠道中生存，还转移至肝脏。FISH分析显示，活的肺炎克雷伯菌在HCC及LC患者的肝脏组织中均有发现。代谢分析和16S rRNA测序结果证实，肺炎克雷伯菌在HCC患者的肝脏微生物群中占主导地位，表明其在HCC发生中的重要角色。

分子机制探讨

研究揭示了肺炎克雷伯菌在肝癌发生过程中的分子机制。通过生物素下拉实验和质谱分析，发现其表面蛋白PBP1B与HCC细胞的TLR4结合，激活了肿瘤发生相关的信号通路。使用TLR4抑制剂后，能够有效抑制PBP1B诱导的HCC细胞生长，这为理解其功能靶点提供了重要线索。

结论与展望

综合以上发现，肺炎克雷伯菌作为一种肠道病原体，促进了小鼠的肝细胞癌发生。该病原体通过增强巨噬细胞来源的明胶酶活性，诱导肠道屏障功能缺失，并最终在肝脏中定植。通过与HCC细胞中特定受体的结合，肺炎克雷伯菌进一步激活了肿瘤信号通路，为肝细胞癌的机制提供了新见解。这些研究成果将有助于寻找针对HCC的新治疗方案，也为肠道菌群的调节在肝癌防治中提供支持，展现了尊龙凯时在生物医疗领域的前景。